Summary
Bisphosphonates-related jaw osteonecrosis
Introduction The latest generations of bisphosphonates constitute
a major advance in the management of disorders including Paget’s
disease, osteoporosis, and osteolytic bone tumors. Recent reports
describe numerous cases of osteonecrosis of the jaw in patients
treated with bisphosphonates. Some of these reports mention
predisposing factors, including surgical procedures, chemotherapy,
and radiotherapy.
Cases In the past 12 months, we have observed and treated 9 cases
of maxillary osteonecrosis, which we present summarily.
Discussion Some of our cases (3 of 9), like many of those described
in literature, do not present predisposing factors. The osteonecrosis
may thus be due mainly to the effect of bisphosphonates that, by
blocking bone remodeling, may cause excessive bone
mineralization. If this hypothesis is confirmed, these cases of
osteonecrosis may be due to excess doses. Better dose adjustment
should thus help prevent this complication.
Les bisphosphonates sont des analogues structu-
raux des pyrophosphates inorganiques, principa-
lement prescrits pour inhiber l’activité des ostéo-
clastes. Selon que le radical contient ou non un atome
d’azote, on distingue 2 formes de bisphosphonates: les
bisphosphonates sans groupe amine (clodronate, éti-
dronate, tiludronate,etc.) et les aminobisphosphonates
(pamidronate, risédronate, alendronate, ibandronate,
zolédronate, etc.) qui représentent les produits de der-
nières générations
1
.Tous les bisphosphonates commer-
cialisés ne sont pas métabolisés.
Les aminobisphosphonates ont de multiples actions:
• après avoir adhéré à l’hydroxyapatite de la trame
osseuse minérale, ils sont absorbés sélectivement par
Bisphosphonates-related jaw osteonecrosis
Introduction The latest generations of bisphosphonates constitute
a major advance in the management of disorders including Paget’s
disease, osteoporosis, and osteolytic bone tumors. Recent reports
describe numerous cases of osteonecrosis of the jaw in patients
treated with bisphosphonates. Some of these reports mention
predisposing factors, including surgical procedures, chemotherapy,
and radiotherapy.
Cases In the past 12 months, we have observed and treated 9 cases
of maxillary osteonecrosis, which we present summarily.
Discussion Some of our cases (3 of 9), like many of those described
in literature, do not present predisposing factors. The osteonecrosis
may thus be due mainly to the effect of bisphosphonates that, by
blocking bone remodeling, may cause excessive bone
mineralization. If this hypothesis is confirmed, these cases of
osteonecrosis may be due to excess doses. Better dose adjustment
should thus help prevent this complication.
Les bisphosphonates sont des analogues structu-
raux des pyrophosphates inorganiques, principa-
lement prescrits pour inhiber l’activité des ostéo-
clastes. Selon que le radical contient ou non un atome
d’azote, on distingue 2 formes de bisphosphonates: les
bisphosphonates sans groupe amine (clodronate, éti-
dronate, tiludronate,etc.) et les aminobisphosphonates
(pamidronate, risédronate, alendronate, ibandronate,
zolédronate, etc.) qui représentent les produits de der-
nières générations
1
.Tous les bisphosphonates commer-
cialisés ne sont pas métabolisés.
Les aminobisphosphonates ont de multiples actions:
• après avoir adhéré à l’hydroxyapatite de la trame
osseuse minérale, ils sont absorbés sélectivement par
Résumé
Introduction Les bisphosphonates de dernières générations
constituent un progrès important dans la prise en charge de
certaines affections: maladie de Paget, ostéoporose et tumeurs
osseuses ostéolytiques. Plusieurs cas d’ostéonécrose des maxillaires
viennent d’être rapportés chez des patients sous bisphosphonates.
Des facteurs favorisants ont été évoqués: intervention chirurgicale,
chimiothérapie, radiothérapie, etc.
Observations En 12 mois, 9 cas d’ostéonécrose des maxillaires ont
été observés et traités; ils sont présentés de façon synoptique.
Discussion Comme dans la littérature, dans plusieurs des cas
rapportés (3 sur 9), on ne trouve aucun facteur favorisant. On peut
donc se demander si l’ostéonécrose ne serait pas principalement
due à l’effet des bisphosphonates qui, en bloquant le remodelage
osseux, entraînerait une minéralisation excessive de l’os. Si cette
hypothèse se confirmait, l’ostéonécrose résulterait d’un surdosage
et une meilleure adaptation de la posologie devrait permettre
d’éviter cette complication.
les ostéoclastes, ce qui aurait pour effet d’induire leur
apoptose
2
;
• ils ont une action anti-tumorale propre3
;
• ils ont une action anti-inflammatoire en inhibant
certaines cytokines
4
;
• ils ont une action anti-angiogénique5
.
En 3 décennies, les indications des bisphosphonates
se sont progressivement élargies: après avoir été ini-
tialement utilisés dans la maladie osseuse de Paget, ils
sont actuellement prescrits pour le traitement et la
prévention de l’ostéoporose
6,7
, pour le traitement de
l’hypercalcémie maligne et des tumeurs osseuses
d’origine hématologique ou métastatique
8,9
qui s’ac-
compagnent d’une ostéolyse, et plus récemment pour
Ostéonécrose des maxillaires chez des patients traitéspar bisphosphonates
C AS CLINIQUE
le traitement de la nécrose aseptique de la hanche
10
,
du syndrome Sapho4
, etc. Ils contribuent à traiter les
symptômes liés à ces différentes affections et ils sont
souvent prescrits au long cours, surtout en carcino-
logie. L’ostéonécrose des maxillaires, secondaire à la
prise de bisphosphonates, est une complication
décrite récemment dans la littérature
11-17
.
En 12 mois, 9 cas d’ostéonécrose ont été découverts
dans la division de stomatologie, de chirurgie orale et
radiologie dento-maxillo-faciale de la Faculté de Méde-
cine de Genève.
Observations
Le premier patient (cas n°1) avait une ostéonécrose
maxillaire, secondaire à la prise de bisphosphonates.
Venu consulter pour une infection d’origine dentaire,
le tableau clinique s’est avéré atypique et l’os alvéo-
laire périradiculaire semblait nécrosé. Après extrac-
tion des 2 dents causales qui étaient les seules dents
maxillaires restantes, l’évolution n’a pas été favorable
et on a observé une exposition osseuse s’étendant
progressivement. Elle a nécessité la réalisation d’une
maxillectomie subtotale; l’examen histopathologique
a confirmé le diagnostic d’ostéonécrose.
En 12 mois, 8 autres cas ont été observés.
Ces 9 patients étaient 3 hommes et 6 femmes dont
l’âge était compris entre 45 et 85 ans (âge moyen
73 ans) (tableau 1). Les bisphosphonates ont été
prescrits pour le traitement des affections suivantes:
myélome multiple, cancer du sein, adénocarcinome
prostatique,ostéoporose.Dans ces 9 cas,on a observé
12 foyers d’ostéonécrose dont les localisations étaient
les suivantes : 7 atteintes mandibulaires (dont une
double localisation), 3 maxillaires et 1 bimaxillaire.
Cinq foyers d’ostéonécrose sont apparus après une
extraction dentaire, 1 après ablation d’implants den-
taires et 6 spontanément.
Cliniquement, l’atteinte osseuse ressemblait plus à
une ostéoradionécrose qu’à une ostéomyélite: expo-
sition osseuse, spontanée ou provoquée, le plus sou-
vent après extraction dentaire, sans aucune tendance
à guérir spontanément car le séquestre ne se détache
pas et l’atteinte osseuse semble s’étendre (figure 1).
Le bilan radiologique comporte systématiquement un
orthopantomogramme (figure 2), parfois un examen
tomodensitométrique (figure 3), une scintigraphie
osseuse (figure 4).
Dans chaque cas, l’examen histopathologique a
confirmé le diagnostic de nécrose osseuse; aucune
cellule tumorale n’a été observée (figure 5) lorsque
le traitement avait été prescrit pour une tumeur
maligne.
Dans tous les cas, on a réalisé une séquestrectomie
après une antibiothérapie (amoxicilline 750 mg 3xj
-1
et métronidazole 250 mg 3xj
-1) de 7 à 10 jours en
moyenne, temps nécessaire pour obtenir une cicatri-
sation muqueuse suffisante.
Commentaires
Les bisphosphonates, molécules utilisées depuis les
années 1970, constituent un progrès thérapeutique
important pour le traitement de la maladie de Paget
18
,
de l’ostéoporose
6,7
et des tumeurs osseuses ostéoly-
tiques
8,9
. Ils réduisent de façon importante (de 20 à
60 % selon les auteurs) la fréquence des manifesta-
tions liées à l’atteinte osseuse, en diminuant les dou-
leurs, les fractures pathologiques, les compressions
radiculaires ou médullaires et les épisodes d’hyper-
calcémie
8
. Leurs indications sont de plus en plus
vastes et on estime que 2,5 millions de patients ont
été traités par pamidronate et zolédronate depuis leur
mise sur le marché
19
.
La Food and Drug Administration (FDA) a donné l’au-
torisation de mise sur le marché (AMM) au pamidro-
nate en 1994, pour le zolédronate en 2001; en France,
les AMM ont été obtenues quelques mois plus tard.
Les maxillaires semblent les seules structures
osseuses touchées; ceci pourrait s’expliquer par une
continuité de la muqueuse de recouvrement qui met-
trait en relation l’os avec le milieu septique de la
cavité buccale.
Le développement de l’ostéonécrose survenait après
un acte chirurgical, le plus souvent une extraction
dentaire, ou de façon apparemment spontanée. Le
traitement proposé dépend de la localisation des
lésions et de leur dimension.
Aucun cas n’a été traité par oxygénothérapie hyper-
bare dont l’efficacité semble aléatoire
14,16
.
Les limites du séquestre sont difficiles à évaluer car
l’os “sain” périphérique apparaît très remanié et peu
vascularisé; si la séquestrectomie est insuffisante, l’ex-
position osseuse persiste ou récidive. Sauf contre-indi-
cations d’ordre général, il n’y a aucune raison de lais-
ser évoluer un foyer d’ostéonécrose.
Figure 1 Ostéonécrose dans la région maxillaire antérieure (cas n° 1) : expositionosseuse qui s’est étendue progressivement après l’extraction de deux dents restantes
et ayant nécessité la réalisation d’une maxillectomie subtotale.
Figure 2 Orthopantomogramme (cas n° 2) : perte spontanée de la deuxième molaire
inférieure avec exposition progressive de la table interne de la mandibule.
inférieure avec exposition progressive de la table interne de la mandibule.
Figure 3 Examen tomodensitométrique (cas n° 3) : lyse osseuse dans la région
de la première molaire supérieure droite 6 mois après l’extraction, accompagné
d’une sinusite chronique homolatérale.
de la première molaire supérieure droite 6 mois après l’extraction, accompagné
d’une sinusite chronique homolatérale.
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